数学建模第二次模拟

b题：药物疗效问题。

队号：2008046

摘要。在充分理解题意的基础上，我们提出了合理的假设。通过对问题的深入分析，我们将本题归结为血管外给药问题，并建立了单室模型。

第一问时，我们取患者样本均值作为药物的效果体现，我们运用药物动力学原理建立单室给药模型，利用残数拟合法通过matlab得出了各项药理参数，得到的药理方程为：

针对第二问，我们利用多剂量给药公式，得出多剂量函数采用mathematic软件，进而解决了问题，得出结论：200mg剂量每隔4或5小时服一次，300mg剂量每隔7小时服一次。

在第三问中，我们一步步推理出适合本题的多剂量给药公式，得出相应的多剂量函数，得出结论：200mg剂量每隔3或4小时服一次，300mg剂量每隔5小时服一次。

接着，我们用计算机**的方法对模型进行了检验，与已得结论吻合，效果良好。在模型进一步讨论中，我们针对药理学提到的尽快达到规定血药浓度的要求进行分析，引入负荷剂量的概念，得出每隔先5小时服用两剂300mg剂量药，隔5或6小时再连续服用200mg剂量的药的结论。

关键词】：多剂量给药单室模型残数拟合计算机**。

一、问题的背景。

随着临床给药方案的日益多样化，等剂量、等间隔的给药方案已远远不能满足临床需要。对于非等剂量、非等间隔时间的给药，如何实现最优目标是大家普遍关心的问题。药物动力学(pharmacokineis)是应用动力学原理研究药物在体内吸收、分布、生物转化、排泄等过程的速度规律(即时间过程）的科学，并利用数学方程定量的**这些过程的性质。

药物在体内的过程一般包括吸收、分布、生物转化和排泄。吸收是指药物由用药部位进入大循环(体循环)的过程。分布是指药物吸收进入体循环后，通过细脑膜屏障向机体各组织、器官或体液肋的转运过程。

生物转化是指药物在体内经酶系统或肠道茵认的作用发生结构转化的过程。排泄是指吸收进入体内的药物或经生物转化的产物排除到体外的过程。

怎样给药已成为临床上棘手的问题，大家都在寻求一种合理的给药方案。

二、问题再现。

药物进入机体后，在随血液输送到各个器官和组织的过程中，不断地被吸收、分布、代谢，最终被排除体外。药物在血液中的浓度，即单位体积血液中药物的含量，称为血药浓度。血药浓度的大小直接影响到药物的疗效。

因此，药物动力学研究的主要对象是血药浓度随时间变化的规律—药时曲线。通过建立符合药时曲线的数学模型，确定模型中的参数，这些参数反映了药物在体内的药理作用。

根据题中给的附录某种药物的数据[附录1]解决以下几个问题：

1．试建立该药物浓度随时间变化的数学模型。

2．如果两次服药的浓度符合简单的叠加原理，并且服用不同剂量的药物其浓度相应地成比例。假设只有200mg和300mg两种剂量，要使血液中药物浓度大约维持在 4—8之间，给出两次服药的合适间隔。

3．若两次服同类药物，第二次服药的浓度只有80%的效应，其它与上述条件相同。要使血液中药物浓度一天都大约维持在 4—8之间，给出一天服药合适的给药时间间隔。

三、符号说明与基本假设。

3.1 符号的统一说明。

时吸收部位的药量；

时体内药量；

为吸收速度常数；

auc：生物利用度计算所需要的基本数据；

口服剂量的吸收常数，也叫生物利用度；

3.2 问题的基本假设。

1．假设两次服药的浓度符合简单的叠加原理；

2．服用不同剂量的药物时产生的血药浓度相应地成比例；

3．假设只有200mg和300mg两种剂量；

4. 假设人体对该药物的吸收具有无滞后性；

5. 假设人体中各处血药浓度基本相同。

四、问题理解分析与基本思路。

临床给药问题一直是一个棘手的问题，怎样合理的给出一个给药方案使得在最短时间内达到预期效果将是本文要解决的问题，结合题中给出的几组病人的血药浓度随时间变化的数值，我们对问题逐一进行分析。

根据此题提出的要求，问题一要我们建立一个浓度-时间模型，就必须分析数据的特点，用简单的拟合方法解出来的模型肯定经不起考验，寻求一种更为普遍的方法是问题的关键，发现可以用药物动力学中的单室模型进行改进来求解第一问，第二问及第三问可以相应的建立多剂量的给药模型，结合题意分析参数，最后我们想用计算机**技术来对问题的模型进行检验。大体的思路流程图我们给出：

问题一：多项式拟合非血管单室模型。

问题二：多剂量给药模型计算机**检验、模型的改进。

问题三：改进的多剂量给药模型。

基于以上的分析，我们的思路流程图如上所示，较为完整的反映了我们解决这个问题的基本过程和方法。

五、问题一的模型建立与完善。

根据题中相关数据，我们对不同患者口服药物随时间变化的血液浓度的数据进行简单的处理，利用matlab软件的画图功能，绘出了所有血液浓度的数据点的散点图。

图5.1 随时间变化的血液浓度数据散点图。

通过对图5.1的分析，我们认为图形的分布大致服从二次多项式曲线的走势。于是我们运用多项式相关内容建立了二次多项式拟合曲线。

5.1 模型一：通过数据拟合建立二次多项式模型。

1）曲线拟合问题是指：已知平面上个点，，互不相同。寻求函数，使在某种准则下与所有的数据点最为接近，即曲线拟合的最好。

其中最小二乘法是解决曲线拟合的最常用的方法，其基本思路是，令。

其中是事先选定的一组函数，是待定系数。寻求。

使式（5.1）最小，称为最小二乘准则。这种拟合方法称为线性最小二乘拟合，其结果为。

2）多项式拟合：假设有已知数据。现求作一个不超过次的多项式，使得取最小，亦即。

取最小。不难看出（5.2）式多项式最小二乘拟合问题就是求解的超定方程组。

的最小二乘解的问题。

把当作变量，上述方程组的矩阵法记为。

这是个超定方程组。它所对应的正规方程组为。

通过解上述的正规方程组就可以解出系数，从而确定出拟合多项式。

多项式拟合的一般方法可归纳为：

根据具体问题，确定拟合多项式的次数，本题中通过对数据点的散点图的分析，我们认为=2；

写出正规方程组；

解正规方程组，求出，写出拟合多项式。

通过matlab软件的命令我们作出了图像并得到了函数表达式。

图5.2 二次多项式拟合。

我们得出该药的药物浓度随时间变化的数学模型：

可以看出运用简单的多项式对其进行拟合求解，收到的效果不是很好，式（5.3）给出的血药浓度与原始的血药浓度相比，误差比较大，于是我们进一步提出下面的药物动力学模型——非血管给药单室模型。

5.2 模型二：非血管给药单室模型。

药物进入全身循环迅速分布到机体各部位，在血浆、组织与体液之间处于一个动态平衡“均一”体，此种将整个机体作为一个隔室处理的模型叫单室模型。但要注意“均一”并不意味着各组织或体液浓度相等，而只说明各组织或体液达到平衡。同时血浆中药物浓度的变化，基本上只受消除速度常数的支配。

肺血管给药一般包括口服和肌肉注射等给药途径，根据题意我们主要争对于口服给药进行讨论。

5.2.1 建立模型图找出血药浓度与时间的关系。

因为口服有个吸收过程，而且逐渐进入血液循环，因此可以建立模型图。

吸收部位体内。

为剂量；为表观分布容积；为消除速度常数为时吸收部位的药量；为时体内药量；为吸收速度常数。

一般药物吸收进入大循环速度按一级速度过程，药物消除也为一级过程，故可建立如下方程组。

用laplace变换法求解得。两边除得。

是口服剂量的吸收常数，也叫生物利用度（一般取1）。

令，则式（5.5）可化简为5.6）

此种血药浓度与时间的关系，还可用图表示，图中的峰浓度，（或）为达到峰浓度所需的时间，灰色的部分为血药浓度——时间曲线下的面积。

图5.3 口服药物血药浓度与时间的关系。

auc(area under curve)，auc是生物利用度计算所需要的基本数据。

5.2.2 药物动力学参数的计算。

根据题中给出的数据，我们用残数法来求解药物动力学参数，所谓的残数法就是把一条多项指数曲线分解为若干指数项成分的常用药物动力学方法，即当时间足够大时，其中速率常数较大的指数趋于零，从而略去，以致剩下的速率常数较小的单项指数，经对数转化后做线性回归，然后逐项剥脱，每次都因时间足够大时将速率常数较大的数项弃去，留下一个单项指数式，以参差浓度对时间作回归直线，最终依次求出所有的参数。该法又称羽毛法。此种方法广泛用于单室模型药物血管外单剂量给药的吸收和消除速率常数的评价。

用残数法求出，根据公式，一般，当充分大时，，得，取对数则。

在求解时我们再利用相关软件进行处理，得出非血管给药的药物浓度随时间的变化的数学模型：

现在我们对所求解的模型进行检验对比，与多项式拟合的模型式（5.3）相比，这个模型能够很好的吻合该题的要求，误差也进一步减少。下面是两个模型的对比图：

图5.4 二次多项式模型与单室模型比较。

从图中，可以发现，单室模型具有很好的效果，它可以很好的反应不同患者血药浓度与时间的整体走势。

我们选取其中几位患者与所求的单室模型作一对比如表所示：

表5.1 回归**检验单室模型。

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数学建模第二次作业

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