分子药理学。
受体的概念、特点和分类。
1、定义：能与药物发生特异性结合并产生效应的特殊生物大分子被称为受体。
2、特点：特异性——特定的配体与特定的受体结合，特异性常常用亲和力的高低来表示。
饱和性——每个细胞或每一定量组织内受体的数目是一定的。
可逆性——配体与受体的结合应是可逆的，这样才能保证内源性生物活性物质或药物持续发挥作用。
高亲和力——受体与其特异性配体的亲和力应相当于内源性配体的生理浓度，放射配体受体结合实验测出的配体的解离常数kd值一般在nmol·l-1水平。
3、分类。 胞内受体。
胞内受体包括类固醇类激素、甲状腺激素、维生素d3和维甲酸等受体。胞内受体的信号物质都是脂溶性物质，因此能直接穿过细胞膜的磷脂双分子层，进而与胞核内的受体结合，诱导其发生变构，识别靶基因，调节基因表达，调控细胞的生长、发育和分化。
膜受体。1 离子通道型受体：此类受体主要存在于神经突触后膜和肌膜上，可直接操纵离子通道的开和关。
g蛋白偶联受体：是受体中最为重要的一个受体大家族。这类受体种类很多，目前已发现至少有100多种，且遍布于机体的各个组织器官。
多肽生长因子受体：按照结构和功能特点分为酪氨酸蛋白激酶受体、丝/苏氨酸蛋白激酶受体、造血因子受体超家族和tnf受体家族四类。
配体与受体作用的若干学说。
1 2023年clark从定量角度首次提出了受体占领学说，即药物必须占领受体才能发挥效应，药物效应与药物占领受体的数量成正比。2023年ariens修改了clark的学说，提出了内在活性的概念，所谓内在活性是指某化合物（药物）的最大效应与同系化合物中最大效应之比。2023年stephenson发现受体不一定要全部结合才产生最大效应。
他将产生最大效应时仍未与药物结合的受体称为空闲受体或“储备受体”。同时指出，可能存在一种能与药物结合但不显现效应的“缄默受体”。
2023年，paton根据一些实验结果提出了药物作用的受体速率学说，即药物的作用主要取决于药物与受体结合的速率以及结合后药物的解离速率而与药物占领的数量无关。
koshland提出了诱导契合学说，即药物与受体蛋白结合时，可诱使受体蛋白的空间构象发生可逆改变，这种变构作用可产生生物效应。
变构学说：变构学说认为受体存在活性状态（r*）和非活性状态（r），两者均可与药物结合，并且活性r*和非活性r之间可以互相转化。
g蛋白偶联受体的主要特征。
g蛋白偶联受体具有较高的同源性，在结构上有很高的相似性，其相同之处：
都是由一条约400~600个氨基酸肽链组成。
形成7个α螺旋的跨膜结构，每个疏水的跨膜区段由20~25个氨基酸组成，各个区段由胞外亲水性氨基酸组成的环状结构相连。
n末端位于细胞外，由不到49个氨基酸组成，含有n糖基化位点；c末端位于细胞内，富含丝氨酸和苏氨酸，可作为磷酸化位点，c末端位于细胞内，富含丝氨酸和苏氨酸，可作为磷酸化位点。
不同g蛋白偶联受体的7个跨膜α螺旋片段的一级结构具有较高的相似性，而n末端、c末端和胞内外的环状结构的氨基酸序列则变异较大。
g蛋白在信号转导过程中的调节。
生物细胞受到外界信号分子刺激后，g蛋白偶联受体与相应的激动剂结合后与g蛋白相互作用，并导致α亚基结合的gdp被置换成gtp而呈激活态，同时与βγ二聚体脱离。然后激活的α亚基或βγ亚基各自通过作用于相应的效应器如ac、plc等，产生camp、ip3、dg等第二信使物质，从而启动各种细胞内信号传递途径，或者直接调节离子通道的开关或蛋白激酶的活性。
g蛋白的βγ亚基（gβγ）不仅对α亚基功能起到调节和终止的作用，还可以作为一个功能单位直接参与调节效应器的活性。gβγ可通过激活ras、mapk或pi-3k等通路将g蛋白偶联受体和酪氨酸激酶型受体介导的两种跨膜信号系统有机的联系起来，实现信号传导系统之间的cross talk.
g蛋白参与的几种信号通路。
c amp信号系统。
参与受体与腺苷酸环化酶偶联的g蛋白有两种：gs激活腺苷酸环化酶，使细胞内camp浓度升高；gi抑制腺苷酸环化酶活性，使细胞内camp水平下降。
camp是通过激活camp依赖性蛋白激酶（pka）而产生生物学效应的。pka能将atp上的磷酸根转移到其底物蛋白的丝氨酸、苏氨酸和酪氨酸上，磷酸根所带的高密度电荷可引起蛋白质构象变化，从而调节酶活性、通道开关和受体的敏感性等。
pka是由两个调节亚基和两个催化亚基组成的四聚体，每个调节亚基可结合两分子camp。camp未与调节亚基结合时，调节亚基与催化亚基紧密结合，使催化亚基的活力受到抑制。camp与调节亚基结合后，调节亚基则发生构象变化，与催化亚基解离，使催化亚基激活，进而使底物蛋白磷酸化，最终完成信号向深层次的传递。
cgmp信号系统。
细胞中cgmp和camp在许多生理功能的调节方面表现出拮抗效应，例如cgmp的升高可引起细胞内dna的合成，促使细胞**，而camp升高时，可引起细胞分化，抑制细胞**。两者这种拮抗作用的机制是否存在尚不清楚。
肌醇磷脂信号系统。
多种递质和激素与细胞膜上的受体（g蛋白偶联受体）结合后通过活化膜上磷脂酶c（plc），水解胞膜上的4，5-二磷酸膦脂酰肌醇（pip2）产生甘油二酯（dg）和1，4，5-三磷酸肌醇（ip3）两个信使分子，从而激活“双信使系统”。
酪氨酸蛋白激酶（ptk）型受体结构、功能以及在信号转导过程中的调节。
1、结构和功能。
除胰岛素受体是由2个α亚基和两个β亚基组成的四聚体外，该类受体家族成员均由一条肽链组成。
胞外结构域是由n末端大约500~850个氨基酸组成的亲水性配体结合区，该部分氨基酸序列的变化很大，因而决定了不同配体与受体结合的特异性。
跨膜结构域是由20~25个氨基酸组成的疏水性跨膜区，具有一定的保守性。
细胞内的结构域约250个氨基酸组成，具有ptk结构及若干自身磷酸化位点。
ptk结构为受体分子中的高度保守部分，含有atp结合位点，受体自身磷酸化的tyr位点多位于c端，是激酶活性最重要的调节位点，受体自身磷酸化对ptk活性多为正调节作用。
该类受体还有多个thr/ser的磷酸化位点，这些位点是细胞内蛋白激酶c（pkc）或其他丝/苏氨酸蛋白酶的作用底物，通过磷酸化作用，使受体的构象发生变化，降低受体与配体结合的亲和力，并抑制ptk活性。
具有酪氨酸蛋白激酶活性。
2、信号转导。
ptk与结合后被激活，既能使自身酪氨酸残基磷酸化，也可使底物蛋白的特定酪氨酸残基磷酸化，从而传递生物信号。
配体与酪氨酸激酶（ptk）型受体结合触发受体构象发生变化，促使受体在膜上想成二聚体而激活受体胞内区段ptk，进而发生受体单体的相互磷酸化，激活下游信号通路，最终调节基因的转录。
ras信号传导途径。
细胞因子介导的受体（ptk）二聚化后，激活非受体型的酪氨酸蛋白激酶（jak2），活化的激酶将受体的酪氨酸残基磷酸化。具有sh2结构的shc与受体结合后其酪氨酸也被磷酸化，然后grb2的sh3结构与sos形成复合物，通过grb2的sh2结构结合到shc上（grb2-sos复合物也可直接结合到被磷酸化的受体上），随后sos使ras·gdp转化为 ras·gtp，活化的ras蛋白激活raf-1。
一旦raf-1被激活，它可进一步引起一系列的蛋白磷酸化，先激活mek，然后mek再将mapk调节区的苏氨酸和酪氨酸磷酸化，使mapk活化，活化的mapk则从胞浆进核内进一步磷酸化含丝氨酸/苏氨酸残基的底物蛋白，如c-fos、c-myc、c-jun、elk-1等核内转录因子，从而影响基因的转录。
nf-κb信号传导途径。
nf-κb途径也是一条直接影响基因转录的胞内信号传导途径。nf-κb受多种刺激因素激活后，使其从细胞质转位于细胞核，与多种启动子或增强子序列特定位点(κb位点)发生特异性结合，促进转录和表达。
在胞浆中，nf-κb与抑制性蛋白iκb结合，呈无活性状态。iκb在活化因子作用下被磷酸化，磷酸化能够使nf-κb-iκb复合物解离，nf-κb从复合物中释放出来后，借助于暴露出来的核定位信号转入细胞核，影响基因的转录，而ikb则迅速降解。
ca2+与信号转导。
1、如何维持ca2+浓度，**和去路。
**： 胞外钙的内流：通过细胞膜上的钙通道进行的，细胞膜上的钙通道主要有两类：
电压依赖性钙通道和受体依赖性钙通道。当细胞受到外界信号（如膜电位变化、激素、神经递质等）刺激后，引起膜上相应钙通道发生构象改变，使其开放，胞外ca2+内流进入胞浆。
胞内钙的释放：胞内贮钙主要贮存在内质网中，钙库分为ip3敏感和ip3不敏感两大类，分别由ip3受体系统和ryanodine系统调控。
ip3受体系统：细胞外刺激可经g蛋白偶联受体及酪氨酸激酶受体途径的plc水解pip2产生dg和ip3，ip3作用于内质网上的ip3受体使储存在内质网中的ca2+释放进入胞浆。
ryanodine系统：胞外ca2+内流及内源性环腺苷二磷酸核糖可作用于内质网上的ryanodine受体，引起非ip3敏感钙库的ca2+释放，胞浆ca2+升高形成ca2+信号，从而引发一系列生理功能。
去路——ca2+水平的恢复：
通过细胞膜上的na+—ca2+交换蛋白和ca2+—mg2 atp酶将胞浆游离ca2+排出体外。
通过内质网/肌浆网上的atp依赖钙泵将胞浆中ca2+快速泵入内质网/肌浆网中。
2 胞浆内有很多能与游离ca2+结合的蛋白，如钙调蛋白等，借助这些机制的协调作用，胞内ca2+浓度受到精密的调控。以为主，3微调。
2、信号转导。
ca2+是重要的细胞内第二信使物质，细胞内很多功能依赖于胞浆中游离ca2+浓度的变化。ca2+ 信号系统参与的生理过程和非常广泛。
激活ｃａｍ激酶：ca2+－钙调蛋白复合物是多功能激活因子，可激活细胞内多种ca2+－钙调蛋白依赖性蛋白激酶。
ca2+直接参与某些关键酶的活性调节：①ca2+激活plc，催化pip2生成ip3和dg，调节细胞功能 ②活化pla2可催化花生四烯酸的形成 ③在dg的参与下，ca2+可激活pkc，进一步活化其他功能蛋白
直接调节离子通道：如活化k+、na+、cl-、ca2+或其它非专一性的离子通道。
分子药理历年考题1dayin
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2019 药理 1
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