南京医科大学2009级研究生。
博导论坛-分子与细胞生物学理论与实践专题》作业。
姓名蔡蕾学号 20091017 专业神经生物学得分
atp13a2基因与帕金森病的联系。
摘要：帕金森病临床分为特发性／散发性帕金森病、家族性／遗传性帕金森病、继发性帕金森病和帕金森综合征。随着分子遗传学和分子生物学的发展，应用全基因组扫描、连锁分析、单体型分析和受累同胞对分析等技术方法。
目前，已。
定位了多个家族性帕金森病的致病基因位点。本文主要**常染色体隐性遗传早发性帕金森综合征家系患者中atp13a2基因的突变特点，就其与家族性帕金森病的致病关系研究进展作一综述。
帕金森病(parkinson’s disease，pd)是一种常见的神经系统退行性疾病，在65岁以上人群中发病率为1％～2％，临床主要表现为静止性震颤、运动迟缓、肌。
强直和姿势步态异常。目前其发病机制仍不清楚，可能涉及到遗传缺陷、氧化应激与线粒体缺陷、兴奋性氨基酸毒性作用、环境毒素作用等多种因素[1]。临床将pd分为特发性／散发性pd、家族性／遗传性pd、继发性pd和帕金森综合征。
家族性pd占3％一30％左右，家族性pd的遗传类型包括常染色体显性遗传、常染色。
体隐性遗传及其它不确定遗传类型。目前，已定位了多个家族性pd的致病基因位点。其中，atp13a2基因(park9)是2023年ramirez等[3]在对两个kufor—rakeb综合征(kufor—rakeb syndrome，krs)家系的研究中证实其与常染色体隐性遗传早发性帕金森综合征。
此后，atp13a2基因突变与pd的相关性不断被证实，迄今。
为止共发现了7种突变；临床表现形式多样，除了典型的帕金森综合征症状外，还包括了痴呆、幻觉、精神异常、核上性凝视麻痹、锥体束征、面～咽一指细小飘阵挛、进行性全脑萎缩的影像学表现及对多巴胺**反应良好等临床特征[3]-[8]。这些发现说明了atpl3a2基因突变的多样性及临床异质性。本文主要**常染色体隐性遗传早发性帕金森综合征家系患者中atp13a2基因的突变特点，就其与家族性帕金森病的致病关系研究进展作一综述。
1.常染色体显性遗传pd
常染色体显性遗传pd包括parkl、park3、park4、park5、park8和parkll基因突变导致的pd。
这一家系具有如下特点：相对发病年龄早(46岁以前)，从发病到死亡进展较快，受累患者有较高的痴呆发生率，病理表现为黑质神经元的变性及脑干神经核lewy体形成。parkl是2023年首先被发现的与遗传性pd有关的基因。
定位于染色体4q21—23，已有3个点突变(a53t、a30p和g46l)被确认。这3个错义突变导致的临床症状是不同的：a53t(丙氨酸变_+苏氨酸)突变(209位核苷酸a_g突变)的患者发病年龄早(40岁左右)，病程进展较快，还可伴痴呆和肌阵挛等；而a30p(丙氨酸变成了脯氨酸)突变(88位核苷酸g．+c)的临床特征与散发性pd相似。
glu46lys(e46k)错义突变导致的pd患者表现为帕金森综合征以及其他一些不典型症状，如痴呆和。
不同程度的视幻觉，病理改变包括黑质神经元丢失及lewy小体形成。a-synuelein基因跨越约117kb。含有6个外显子，编码1个由140个氨基酸组成的a—synuelein蛋白。
a—synuelein蛋白是一种高度保守的蛋白质，为小分子酸性蛋白质，含。
有3个结构域：高度保守的氨基端(包含11个氨基酸不完全的6拷贝重复)、非b一淀粉样蛋白的疏水结构域和羧基端。a—synuelein蛋白在中枢神经系统内丰富表达，特别是突触前膜，也是lewy小体的主要成分之一。
目前，a—synuelein蛋白的生理功能尚不清楚，研究发现它在调节突触可塑性、促进神经元的分化、多巴胺释放的上调以及纤维的形成等方面有重要的作用，它还有分子伴侣样活性作用。a—synuelein蛋白在神经元中的作用与其浓度密切相关，低浓度时对神经元可起到保护的作用，一定程度上可抵抗过氧化氢的作用；高浓度或过表达的a-synuelein蛋白又对神经元有细胞毒性作用，导致细胞凋亡。突变型的a-synuelein蛋白改变了其二级结构和可溶性，容易形成自我聚集，导致神经元细胞变性。
a-synuelein是遗传性及散发性pd特征性的病理标志物一lewy小体的主要成分[2],[3]
2.常染色体隐性遗传pd
常染色体隐性遗传pd包括park2、park6、park7和park9 4个基因突变导致的早发性pd。通常40岁之前发病，临床表现除了运动迟缓、强直和静止性震颤外，还包括肌张力障碍和反射亢进等。并且病程进展较慢。
park2基因突变导致的pd表现为常染色体隐性遗传的少年型帕金森综合征，主要见于日本人。该家系患者具有如下特征：发病年龄早(8—43岁，平均患者24．6岁，大多数患者发病<40岁)，有典型的pd表现，对l—dopa**反应良好，但。
由l—dopa引起的运动障碍及运动波动出现早且严重，缓慢的、拖延的病程。病理表现为黑质致密部严重选择性神经元变性，胶质细胞反应性增生，而无lewy体形成，表明其与典型pd有不同的病理过程。在与pd相关的常染色体隐性遗传的基因突变中，park2的突变是最常见的。
parkin基因定位于染色体6q25。2—27。2023年首先在13本常染色体隐性遗传性青少年型pd家系中发现并经连锁分析定位。
parkin基因跨越约500多kb．含有12个外显子，编码一个有465个氨基酸的parkin蛋白。parkin蛋白在进化上高度保守，含有3个结构域；氨基端有76个氨基酸与泛素62％同源，称为泛素样结构域；中问部分是连接区，含有半胱氨酸。
天冬氨酸酶切割位点；羧基端环指结构域(ibr—ring domain)包括212个氨基酸。由2个环指结构以及它们之间的环指问区组成。parkin蛋白是一种e3泛素蛋白连接酶，在泛素蛋白酶体通路(upp)中发挥重要作用。
突变型parkin蛋白丧失其e3酶作用，导致其底物蛋白不能经upp通路降解而在细胞内聚集，最终导致神经元死亡。到目前为止，国内外已报道了100余种parkin基因突变。突变形式有错义突变、无义突变、剪切位点突变、小片断缺失突变、小片断插入突变及外显子重排突变等，这些突变形式表现类型有纯合突变、复合杂合突变和杂合突变。
最常见的是外显子缺失突变和点突变，并且突变类型与临床表现之间相关性较低。
park2相关pd的病理改变可能具有多样性，临床发现有lewy小体和有a-synuclein包涵体的病例。park2编码的parkin蛋白是一种泛素一蛋白连接酶，可将泛素连接到底物蛋白，以便在蛋白体中降解。park2突变导致parkin蛋白功能丧失而引起异常蛋白的聚集，进一步致神经元变性，但其具体机制尚待进一步的研究[13]-[14]
基因。atpl3a2基因是近年来证实与帕金森综合征发病相关的一个致病基因。自2023年najimal—din等对一个绮置阿拉镳入kufou-rakeb综合征(kufou-rakeb syndrom。
krs)家系的具有帕金森瘸典型临床表现，同对又有广泛神经系统变性的5例患者进行报道开始，一些裾关研究便把该疾瘸豹基因位点锁定于1号染色体短臂上一段约9厘摩大小的区域，该区域内包含有多个与早发性帕金森综合征相关的基因[11]。2023年ramirez等¨1通过对该约旦krs家系和一个智利krs家系进行连锁分析和基因突变筛查，发现在约旦．家系患者中atpl3a2基因第16外显子1个22bp的纯合性重复突变1632—1653dup22，而智利家系患者中含有来自母亲的第26外显子的3057位置的1个胞嘧啶的缺失(3057delc)和来自父亲的第13外显子。
的剪接位点的+5位置g到a的改变(1306+5g>a)的复合杂合突变，证实了atpl3a2基凶突变与帕金森综合征的发病相关。此后di等¨，。ning等在1个日本的早发性帕金森患者中发现了phel82i。
eu的纯合突变。l。in等¨1在一例散发的早发性帕金森患者中和一例家族性迟发性帕金森患者中都发现了ala746thr的杂合突变，其中前者还合并有p，nkj基阂的met341ile杂合突变。
后两项报道将对atpl3a2基因突变的研究扩展到了亚洲人，同时也拓宽了krs综合征的临床表现谱，充分说明了a丁p13a2基因的临床异质性及其呈世界性分布的特征。与pinkl基因的双基因突变也说明了a仰13a2基因可能与其他基因相互作用，共同促进了pd的发病。但是从目前的研究来看，虽然atpl3a2基因的突变形式多样，但家族性arep患者atpj3a2基阗发生突变的较少。
本组arep 46例患者中没有发现atpl3a2基冈的致病突变，与本研究小组在前期t
参考文献。mr genetics of parkinson's disease and parkinsonism 2006(4)
b causal relation between alpha-synuclein gene duplication and familial parkinson's disease 2004(9440)
r impaired degradation of mutant alpha-synuclein by chaperonemediated autophagy 2004(5688)
jb a haplotype at the park3 locus influences onset age for parkinson's disease:the genepd study 2003(11)
t molecular genetics of parkinson's disease 2001
m distinctive neuropathology revealed by alpha-synuclein antibodies in hereditary parkinsonism and dementia linked to chromosome 4p 2000(6)
dk genetics and parkinson's disease 2004(2)
教育督导论坛征文
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