p61 unit 5 药物研发。
药物代谢作用和药代动力学。
药物代谢和制药学研究需要建立一套关于化合物代谢和方式的知识，化合物水平及其代谢产物根据药物给予量和施用时间长度变化的方式（决定）。
在早期药物临床发展临床阶段，很少有代谢数据权威性的管理要求。然而，新陈代谢研究有助于解释毒理学结果和研究设计，以及有助于将动物安全性效率数据进行外插。
在生物学流体或组织中需要开发测定法测量药物和主要代谢产物水平。目的是快速开发可重现性方法。高效液相色谱通常用于分离，但其他技术如气相色谱在试用时也可以使用。
例如检测法可以是紫外光，荧光测定法，电化学方法，质谱法。当化合物的活性很高时，体液和组织液中仅存痕量物质，检测可能出现问题。放射免疫测定法可以提供更高的灵敏度，以及在给定时间内有可能分析出更多的化合物。
然而，放射免疫测定法有可能花很长时间来显影，并且缺少特异性将是一个问题。
需要关于化合物/代谢物血浆浓度的信息来支持毒理学研究，以及帮助选择剂量水平。有最初需要建立药代动力学的线性区域，即其中剂量对auc可被认为是一个线性的范围。对非线性原因的确定例如代谢饱和的吸收/消除将有助于理解毒理学或药理学现象。
临床学。一旦已经完成并分析充分的动物试验，药物公司将决定是否将药物投入人体研究阶段。这一步通常包括公司专家，临床研究者和临床委员会的批准，并且在某些国家，例如在美国，还需要**机构如fda（美国食品和药品监督管理局）的审查。
当出资公司向fda提出一种新药的调查申请时，这种新药就首先被fda审查。fda必须在30天内让出资者知道以他们的判断这个临床研究是否足够安全。如果足够安全，实际上ind可考虑在其中并且临床可以继续进行。
如果不安全，fda会将这个临床研究暂停直到他们的担忧成功解决。
规划这个临床方案时，很重要的是参考目标性质并且**药物的潜在临床效益，尽可能早地参考这些，以便去除掉未能达到预期效果的候选药物。
新候选药物最初在人体内试用应遵循以下主要原则：
确定药物在人体内的安全性和耐受性。
确定一系列剂量的药代动力学和生物利用度。
确定药理学特性曲线。
在人体内精心设计和进行早期研究是很重要的，因为这些结果在稍后的研发中就剂量范围和给药频率而言能够进行更好的设计，并且更好的监视***和毒性。最初的临床试验设计应确保从研究中以最少的受试者数目获得最大的信息量，以便降低风险的传播。
首先，给少数受试者使用单一的，逐渐增加剂量的候选药物，并对这些受试者严密监督。以这种方法获得最大耐受剂量的指标。受试者通常是年轻的，健康的男性志愿者。
使用健康的志愿者的一个好处是更容易定义任何不良反应的起因。不良反应包括毒性作用（存在于人体器官或组织的有害物质削弱他们的功能或者足以引起细胞死亡）和***（已知的或预期的药理作用在**剂量附近引起不期望的和不利的作用）。有生育能力的妇女志愿者不用于临床试验直到在动物中有足够的可重复性的母体试验。
通常这些测试在临床ⅰ期之前是不可用的，并且志愿者研究通常是在男性中实施。在美国和英国，临床试验可在男性中进行而不需要动物中的任何可重复数据。相反，在日本，志愿者在临床ⅰ期试验前，动物雄性能育性研究是必须的。
尽管大多数最初的临床试验是在正常的健康的（男性）受试者中进行，存在不合实际的一些情况，例如，用于癌症化疗或aids得药物。
在ⅰ期试验中，除了安全数据外，药代动力学的数据可以从单剂量和随后的重复剂量研究中对体液抽样来获得。半衰期，曲线下的区域、空隙和积累可以被确定。研究使用无线电套接材料常常进行建立人体中的代谢物侧面以及排泄的路径，并且与在毒物学种类中获得的数据相比较。
疗效很少可以在第一阶段测量，尽管药理作用可检测到。这样的数据，如果有效，可以提供有价值的临床有效性治显示并提供疗剂量范围以及帮助计划和设计后来的临床试验。在某些情况下，不能耐受的志愿者中潜在的药理活性对疾病有效可以通过包括在内的效果的**来证明。
在人体中给药途径应该与它在毒理学研究中的使用是一样的。使用的配方观念上应该是最简单的描述符合研究的目的。在人体中开始剂量可以通过不同的方式得到；从动物数据：
例如，1%的剂量(单位重量)在动物中产生所有的影响，10% -20%的动物最大耐受剂量，或者有效的监视以及在人体中密切相关化合物的安全剂量。
当符合要求的单剂量人体数据可供利用，重复剂量一期研究可以进行。给予志愿者剂量的数目应该是最低限度，那样将产生所需的信息，并且将会被已完成的两种动物毒理学研究的持续时间所抑制。在多剂量研究中，剂量之间的间隔通常是大约一个半衰期‘四舍五入’到常规给药方案，例如，每日一次或8每小时一次。
在一期研究中安慰剂实施起到控制的作用以及随机的、有对照的的研究提供了有力的设计因为它将受试者的分配偏差转移到对照组或药物**组，提供可比较组，并允许有效的统计检验。
临床ⅰ、ⅱ试验阶段间的cup-off节指点在一定程度上有些主观和武断。临床第二期实验是用以评估药物在患者的安全性和有效性。他们确认了有效剂量和**比。
给药通常开始是以低于预期剂量的单**剂量，将吸收、分布、以及代泄的差别考虑在内，这些可能是由于疾病过程的异常引起的。
最初的研究通常是小规模的，并对患者进行密集的监控以观察药物的疗效和不良反应。通常，最初的研究是在医院的患者上进行的，住院病人而不是门诊病人。在第二期临床实验后必须对药物的疗效进行更加严格的论证。
这些研究通常是拿安慰剂或者是竞争化合物来对照的（后者的相对优势和劣势是建立在新的医疗产品上的）。在第一个例子中，（如果）被试者的任何靶器官的功能不全，这些靶器官或者其他重要的器官（特别的肾脏和肝脏）将会受到该候选药物药理作用的影响，必须将其排除在外，除非这种类型的异常是疾病过程的整体部分。
在患者中进行研究需要药品控制委员会（药品安全委员会）卫生部的批准。制药公司要求获得临床试验的免除或临床试验证书，为了需要关于化合物在化学，药学和临床学上安全性的信息。ctx的允许或拒绝需要经过35天的申请，除非mca要求延期。
多剂量研究将涉及给药频率和间隔时间。化合物在血液中的半衰期和药理学中的持续时间将决定给药频率。
就患者数目来看，阶段ⅲ的研究是大型的。他们的目的是创建一种安全有效的**，以便证实其是对患者最好的**方法。持续的**时间应该足够长以便形成一个对目标疾病引起满意的反应，以及与患者的可能用途相关。
这个试验通常包括与其它可用的给药进行比较。因此这些数据不仅解决了候选药物如何安全有效，而且还解决了它相对于其他药物的相对有效性。比较性数据不仅在药物销售方面有用，而且在评估候选药物的成本效益和药物经济学中日渐有用。
无论是安慰剂或是其他药物用作对照也将取决于对疾病的**和伦理学的试验。在英国和欧洲，如果存在有效的**方法，那么通常认为在长时间研究中使用安慰剂是不合伦理的。然而，fda仍然需要至少一个精心设计的的以安慰剂作对照的试验获得注册登记。
安慰剂应该在物理外观方面与有活性的药物相匹配，使得患者和临床研究者不能区分它们。
在ⅲ期实验中的患者数基于需要候选药物与活性对照或安慰组效率和安全性不同/差别。对于活性的比较性试验来说，有必要对预期安全性和有效性有很好的了解，以便**与预期候选药物相关的区别以及**所需的样本样。跨国公司通常会进行多民族的ⅲ期临床试验。
额外的临床试验与ⅱ期和ⅲ期的试验平行进行。这种平行试验包括与可能同时规定的药物相互作用研究，食物相互作用研究和特殊群体例如老年人，在肾功能或肝功能不全的患者。这些试验的结果将翻译在药物的标签上（处方信息）。
例如禁忌症的警示和不良反应。
期和ⅲ期试验的任务是尝试和确定候选药物的有效性和***程度。进行所有的临床试验的目的是使新药能够上市。在每一个打的国家都有一个来审查这些数据的**部门，一决定是否授予生产证书。
尽管在世界各国关于批准所必须指导方针不同，但是三个基本的标准必须符合；产品必须具有质量认证，安全性和有效性。当今大多是市场批准的文件都是以纸质版提供的，但是现在越来越多的公司正在实施电子版提交。这个规范文档时多年工作的积累；数据的质量以及靶标疾病的**需要将在很大程度上决定批准药物上市的时间。
值得强调的一点是在产品注册登记以及产品定价回本的时候越来越需要药物经济学数据。就更好的健康和节省费用方面而言，需要衡量新药的有益效果的价值，例如，从需要外科手术介入或居住护理方面，需要收集数据。在将来，对钱的价值的关注将不可能消退。
健康护理支出的成本控制是世界性的问题。现在的制药公司需要给决策者，监督机构，健康护理提供者，配方持有者，保险公司，医师，药师和患者提供有明确价值的产品。
在药物上市时，药物的使用仍然限制在1000-2000个患者和这种限制要放在较少的***方面。而且药物一旦上市销售，他就可供广泛使用，并且这些使用并不总是按照生产商的建议。这些方面通常会产生一些新效果的报道，更多的是不利的报道。
在药物评价上市后阶段的目标，除了继续临床试验外，还在药物的一般的使用效率和安全性方面进行长期的监视。上市后的临床试验通常涉及收集比试验ⅱ试验ⅲ更少的临床数据。然而，这些试验必须具有足够的科学标准并且进行充分的记录，汇编成一篇报道，这篇报道预期能在医学杂志上发表。
对不寻常效果的记录应该有足够的广泛以便对文件的任何回顾性分析将使得考虑可能造成不寻常作用的因素。
总之，药物的开发需要对不同工作组的活动有效整合和执行。在要求苛刻的花费，进度和性能下。很重要的是，在开发开始时设定产品的目标以及尽可能早地探索这些优势，以便将不满足条件的候选药物去除掉。
开发新候选药物的计划提供了一个对组织多规律性活动预期效果很重要的指南。它应该标明一系列的检测点，在这些点上将对这些数据进行审查一评估目标产品是否可能实现。关键的是，确保任何新候选药物证明在其开发和投资时合理的，以及在目标患者的医疗保健中提供药性是关键的。
p96 unit9 多重耐药细菌感染。
据历史记载，细菌感染已经周期性地造**口的重大**。在“黑死病”期间，淋巴腺鼠疫爆发于1347 ～2023年。在亚洲和欧洲耶尔森氏鼠疫杆菌估计造成2500万人死亡。
美国公共卫生署对2023年至2023年的统计数字表明，这个世纪早期肺结核造成了每1000个美国公民中就有一人死亡。即使在今天，主要在发展中国家，结核分枝杆菌依然是死亡的主要原因由于单一的传染途径，造成在世界范围内每年超过300万人死亡。
制药工程专业英语翻译
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