贵州大学。
专业实验ⅱ》
实验讲义。适用专业：制药工程。
授课教师：周玥。
目录。实验一盐酸普鲁卡因的合成 2
实验二苯乐来（扑炎痛）的合成 4
实验三动物的捉拿、动物不同途径给药方法及药效观察 10
实验四药物镇痛作用 16
目的要求】1、掌握反应原理和合成操作技能
2、掌握自行设计药物全成路线的初步技能
3、掌握熔点测定方法。
基本原理】盐酸普鲁卡因为局部***，作用强，毒性低。临床上主要用于浸润、脊椎及传导麻醉。盐酸普鲁卡因化学名为对氨基苯甲酸2-二乙胺基乙酯盐酸盐，化学结构式为：
盐酸普鲁卡因为白色细微针状结晶或结晶性粉末，无臭，味微苦而麻。熔点153~157℃。易溶于水，溶于乙醇，微溶于氯仿，几乎不溶于乙醚。
合成路线如下：
实验方法】一）对-硝基苯甲酸-β-二乙胺基乙醇（俗称硝基卡因）的制备。
在装有温度计、分水器及回流冷凝器的500 ml 三颈瓶中，投入对-硝基苯甲酸20 g、β-二乙胺基乙醇14.7 g、二甲苯150 ml 及止爆剂，油浴加热至回流（注意控制温度，油浴温度约为180℃，内温约为145℃），共沸带水6 h。撤去油浴，稍冷，将反应液倒入250 ml 锥形瓶中，放置冷却，析出固体。
将上清液用倾泻法转移至减压蒸馏烧瓶中，水泵减压蒸除二甲苯，残留物以3% 盐酸140 ml 溶解，并与锥形瓶中的固体合并，过滤，除去未反应的对-硝基苯甲酸，滤液（含硝基卡因）备用。
注释：1. 羧酸和醇之间进行的酯化反应是一个可逆反应。
反应达到平衡时，生成酯的量比较少（约65.2 %）为使平衡向右移动，需向反应体系中不断加入反应原料或不断除去生成物。本反应利用二甲苯和水形成共沸混合物的原理，将生成的水不断除去，从而打破平衡，使酯化反应趋于完全。
由于水的存在对反应产生不利的影响，故实验中使用的药品和仪器应事先干燥。
2. 考虑到教学实验的需要和可能，将分水反应时间定6 h，若延长反应时间，收率尚可提高。
3. 也可不经放冷，直接蒸去二甲苯，但蒸馏至后期，固体增多，毛细管堵塞操作不方便。**的二甲苯可以套用。
4. 对-硝基苯甲酸应除尽，否则影响产品质量，**的对-硝基苯甲酸经处理后可以套用。
二）对-氨基苯甲酸-β-二乙胺基乙醇酯的制备。
将上步得到的滤液转移至装有搅拌器、温度计的500 ml 三颈瓶中，搅拌下用20% 氢氧化钠调ph 4.0~4.2。
充分搅拌下，于25℃分次加入经活化的铁粉，反应温度自动上升，注意控制温度不超过70℃（必要时可冷却），待铁粉加毕，于40~45℃保温反应2 h。抽滤，滤渣以少量水洗涤两次，滤液以稀盐酸酸化至ph 5。滴加饱和硫化钠溶液调ph7.
8~8.0，沉淀反应液中的铁盐，抽滤，滤渣以少量水洗涤两次，滤液用稀盐酸酸化至ph 6。加少量活性炭，于50~60℃保温反应10 min，抽滤，滤渣用少量水洗涤一次，将滤液冷却至10℃以下，用20% 氢氧化钠碱化至普鲁卡因全部析出（ph 9.
5~10.5），过滤，得普鲁卡因，备用。
注释：1. 铁粉活化的目的是除去其表面的铁锈，方法是：取铁粉47 g，加水100 ml，浓盐酸0.7 ml，加热至微沸，用水倾泻法洗至近中性，置水中保存待用。
2. 该反应为放热反应，铁粉应分次加入，以免反应过于激烈，加入铁粉后温度自然上升。铁粉加毕，待其温度降至45℃进行保温反应。
在反应过程中铁粉参加反应后，生成绿色沉淀fe(oh)2，接着变成棕色fe(oh)3，然后转变成棕黑色的fe3o4。因此，在反应过程中应经历绿色、棕色、棕黑色的颜色变化。若不转变为棕黑色，可能反应尚未完全。
可补加适量铁粉，继续反应一段时间。
3. 除铁时，因溶液中有过量的硫化钠存在，加酸后可使其形成胶体硫，加活性炭后过滤，便可使其除去。
三)盐酸普鲁卡因的制备。
1. 成盐。
将普鲁卡因置于烧杯中，慢慢滴加浓盐酸至ph 5.5，加热至60℃，加精制食盐至饱和，升温至60℃，加入适量保险粉，再加热至65~70℃，趁热过滤，滤液冷却结晶，待冷至10℃以下，过滤，即得盐酸普鲁卡因粗品。
2. 精制。
将粗品置烧杯中，滴加蒸馏水至维持在70℃时恰好溶解。加入适量的保险粉，于70℃保温反应10 min，趁热过滤，滤液自然冷却，当有结晶析出时，外用冰浴冷却，使结晶析出完全。过滤，滤饼用少量冷乙醇洗涤两次，干燥，得盐酸普鲁卡因，mp.
153~157℃，以对-硝基苯甲酸计算总收率。
3.熔点测定。
注释：1. 盐酸普鲁卡因水溶性很大，所用仪器必须干燥，用水量需严格控制，否则影响收率。
2. 严格掌握ph 5.5，以免芳胺基成盐。
3. 保险粉为强还原剂，可防止芳胺基氧化，同时可除去有色杂质，以保证产品色泽洁白，若用量过多，则成品含硫量不合格。
实验评测】所制得产品熔点为154—157℃。
思考题】1. 在盐酸普鲁卡因的制备中，为何用对-硝基苯甲酸为原料先酯化，然后再进行还原，能否反之，先还原后酯化，即用对-硝基苯甲酸为原料进行酯化？为什么？
2. 酯化反应中，为何加入二甲苯做溶剂？
3. 在铁粉还原过程中，为什么会发生颜色变化？说出其反应机制。
实验报告】按“贵州大学本科生实验报告”要求与格式完成实验报告（“结果与讨论部分”对实验结果进行分析实验结果并回答思考题）。
目的要求】1. 了解拼合原理在药物化学中的应用，了解酯化反应在药物化学结构修饰中的应用。
2. 通过本实验，熟悉酯化反应的方法，掌握无水操作的技能。
3. 通过本实验，掌握反应中产生有害气体的吸收方法。
基本原理】传统合成工艺所存在的问题是：当乙酰水杨酰氯直接滴加到扑热息痛的na o h的碱性溶液中时，由于分子中存在一个不稳定的酯基，使乙酰水杨酰氯部分水解而使总收率低于6 5 ％。为克服以上缺点，曾有种种改进方法，文献报道在该药的合成工艺中对溶剂系统进行了改进。
以丙酮作溶剂，但存在反应时间长，产率低( 约7 0 ％)和成本高等缺点：改用丙酮和水作混合溶剂后，虽克服了反应时间长和成本高的缺点，但产率更低( 约6 5 ％)加入醋酸正丁酯，对乙酰水杨酰氯进行保护，减少了乙酰水杨酰氯的水解，使产率明显提高，达到8 3 ％，缺点是反应时间长。在这一系列条件中，其中较为成功的是乙酰水杨酰氯和扑热息痫的钠盐以聚乙二醇( p e g)为相转移催化剂，采用甲苯．水作为反应介质而得贝诺酯，本法总收率为9 5 ％。
扑炎痛是乙酰水杨酸（阿司匹林）与乙酰氨基苯酚（扑热息痛）以酯键结合的亲酯性化合物，是一种非甾体抗风湿解热镇痛药，扑炎痛是阿司匹林和扑热息痛通过缩合而得到的前药。
本合成法以扑热息痛、阿司匹林为原料，阿司匹林经氯化，扑热息痛成钠盐，二者以peg（聚乙二醇）作为相转移催化剂酯化而得。本法总收率可达92% ,且适用于工业生产。
方法如下：仪器和试剂】
1、实验仪器。
2、试剂： 阿司匹林扑热息痛氯化亚砜吡啶聚乙二醇（peg6000) 氢氧化钠蒸馏水。
反应物的规格和配比。
3、主要物理性质：
实验方法和步骤】
1、助悬剂的筛选：悬剂是将不溶性药物粉粒分散在液体分散媒中形成的不均匀分散体系，同时要求化学稳定和物理稳定，使给药剂量准确，外形美观，使用方便。为此，微粒必须细匀，其沉降速度缓慢而不影响剂量的正确量取：
下降后的微粒不应结块、稍加振摇即能均匀分散： 在长期贮存中粉粒不会增大。 为此，混悬剂中需加入一定量的助悬剂，增加分散媒的粘度、减缓沉降速度，又可吸附在微粒表面阻止其聚集结块。
助： 悬剂的品种较多，我们筛选了在制荆工艺常用的3 种助悬荆，结果见表1 。测定沉降容积比是将一定量的混悬荆置直径一致的量简中充分搅匀，记下分散相的原始高度( o ) 静置一定时间后观察澄清液与沉降物之间的界限，记下此时沉降物的高度( j vu)，计算沉降容积比f：
hu 6 h 0 。f值愈大，则表示混悬剂愈稳定。另将放置数天后的混悬剂轻轻振摇，使其再分散成均匀体系。
振摇次数越少，表明混悬体系越易分散，即再分散性良好。用西黄菩胶作助悬剂的混悬剂，不但微粒沉降速度缓慢，且易再分散而形成均匀体系。故助悬剂选用西黄蓍胶较佳。
2、溶剂对贝诺酯收率的影响 ：在合成贝诺酯时，使用不同的溶剂对贝诺酯合成的收率影响都不同，无论是水溶液还是丙酮，丙酮．水，或者醋酸正丁酯，都存在一些缺点，或是收率低或是时间长，而在苯．水及甲苯．水反应介质中，贝诺酯的收率均较高，时间短，且差别不大，考虑到苯的毒性较大， 故选用甲苯．水作反应介质。综上所述，通过实验证明，生产贝诺酯较理想的反应条件是，在合成乙酰水杨酰氯时以d mf 为催化剂，在7 0 ℃左右制得乙酰水杨酰氯。
在naoh的甲苯溶液中， 用peg相转移催化酰化，可得到质量和收率都很高的贝诺酯。
3、主要装置图。
按下图装好装置：
图11.乙酰水杨酰氯的制备。
2.扑炎痛的制备。
3.精制。思考题】
1. 什么叫拼合原理？在药物化学中有什么意义？
2．扑炎痛的制备，为什么采用先制备对乙酰氨基酚钠，再与乙酰水杨酰氯进行酯化而不是直接酯化？
3、由羧酸制备酰氯常用那些方法？
注意事项】1.本反应是无水操作，所用仪器必须事先干燥，这是关系到本实验能否成功的关键。在酰氯化反应中，氯化亚砜作用后，放出***和二氧化硫气体，刺激性、腐蚀性较强，若不吸收，污染空气，损坏健康，应用碱液吸收。
2.为了便于搅拌，观察内湿，使反应更趋于完全，可适当增加氯化亚砜用量至6~7ml。
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