tgf-β致肾纤维化的机制。
肾脏纤维化是各种慢性肾脏疾病进展至终末阶段的共同过程，纤维化的发生与各种因素有关，包括肾小球毛细血管内皮细胞、肾小管上皮细胞、肾小球系膜细胞损伤向间质细胞转化，各种炎性细胞浸润、成纤维细胞增生、细胞外基质合成与降解不平衡等，其中tgfβ经验证是肾脏纤维化发展的重要环节，可以通过多条信号通路促进纤维化的发生。
tgfβ是一个庞大的家族群，哺乳动物中共存在三种主要的tgfβ:tgfβ1、tgfβ2和tgfβ3。tgfβ家族的受体有3种tgfβ受体( tβrⅰ、tβrⅱ、tβrⅲ),均为受体丝氨酸/苏氨酸( ser/thr )激酶，两者形成异源二聚体【1】。
ⅱ型受体( tβrⅱ)的胞外端首先与配体结合，其胞内段的ser/thr激酶被活化，进而使ⅰ型受体( tβrⅰ)的gs结构域磷酸化。tβrⅲ是一种膜锚基聚糖蛋白，缺乏信号传递结构，它的功能是主要将tgf-β传递给r ii受体，通过为受体ii提供配体而间接地影响信号传导。tgf-β的信号传导通路有两种：
tgf-β-smad信号通路和non-smad信号通路（丝裂原活化蛋白激酶( mapk)通路、细胞外信号调节激酶(erk)通路、jnk、p38、pi3k激酶、pp2a磷酸酶和rho家族成员等）。
tgfβ信号通路关键的信号传导分子为胞浆蛋白smads，smads可将tgfβ信号由胞膜受体转导入胞核内，是受体激酶介导的细胞内信号转导途径，smad蛋白家族在人体内有8种smad蛋白分子，其中参与tgfβ的信号转导的主要为smad2 ,smad3 , smad4 ,smad7。tgf-β经过激活后，在细胞表面与ii型受体(tβrii)结合，ii型受体(tβr ii)和i型受体形成一个双二聚体受体复合物，细胞膜表面iii型受体(tβr iii)也参与了这个过程，起到一定的辅助作用。ii型受体磷酸化并激活i型受体，接着i型受体磷酸化其连接的smad蛋白分子(smad2/3)并释放到胞浆中，与smad4蛋白形成复合体转移到细胞核内，结合不同的转录因子和转录共激活剂或转录共抑制剂，来调节tgf-β靶基因的转录，产生生物效应【2】。
mapk相关信号通路：mapk家族是一类丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，它普遍存在于包括酵母和哺乳动物在内的多种生物细胞中，该通路是介导细胞反应的重要信号系统。哺乳动物细胞中mapk通路可分为4种，分别为erk、jnk/sapk、p38和erk5/大丝裂原活化蛋白激酶（bigmitogen-activated protein kinase 1，bmk1）4个亚族【3】。
mapk级联系统是转化生长因子-β1（transforminggrowthfactor-beta1，tgf-β1）下游重要的细胞内信号转导通路，发挥作用的即是上述4个亚族。
p38mapk可与多种细胞因子（包括白细胞介素1、肿瘤坏死因子α、tgf-β1等）相互作用，最终导致磷酸化激活并表达上调，是控制炎性反应最主要的mapk家族成员之一，参与应激条件下的细胞凋亡、免疫调节、细胞转分化及炎性反应过程，有研究证实p38mapk的活性变化与氧化应激程度及肾纤维化进展密切相关【4】。jnk家族是mapk家族成员之一，属于进化上保守的氨酸/苏氨酸蛋白激酶。研究发现，小管jnk特异性抑制剂sp600125能够明显减少。
tgf-β1诱导的α平滑肌肌动蛋白和ⅰ型胶原的产生，提示jnk信号在tgf-β1诱导的肾小管上皮细胞转分化过程中可能起着重要作用。
erk是mapk家族的一个亚族，研究较多的是erk1和erk2。erk
通路可由多种细胞外刺激物，如生长因子、细胞因子及g蛋白耦联受体的配体等50种以上外界刺激物激活。胞外信号分子刺激细胞因子受体，通过蛋白酪氨酸激酶的活化，使核苷酸交换因子转向质膜，erk上游的因子ras蛋白通过异戊烯化修饰定位在细胞膜表面，使ras-鸟苷二磷酸转化为有活性的ras-鸟苷三磷酸，从而激活下游因子raf。活化后的raf磷酸化并激活下游底物mek1/2，由此再进一步双磷酸化激活erk1/2，从而引起核转录因子（如转录激活蛋白1、转录激活因子等）以及胞质蛋白和激酶的活化，调控细胞生长、增殖和分化（ras-raf-mek-erk信号通路）。
许多实验表明，erk信号通路参与了蛋白尿所致的肾小管间质损伤，从而在肾小管间质纤维化中发挥重要作用，还有研究发现，tgf-β1通过erk1/2途径导致肾小管细胞胶原沉积和肾纤维化【6】。
tgfβ致肾纤维化的病理生理学机制：肾脏纤维化是绝大多数慢性肾脏疾病的终末期共同通路(common pathway)。肾脏小管间质纤维化是其中的主要病变，也是许多肾脏疾病进展和判断肾功能及预后的主要标志。
有研究报道，tgf-β可以诱导体外培养的肾小管上皮细胞凋亡【7】和肾小管上皮-间充质转分化，tgf-β是已知过诱导肾小管上皮-间充质转分化程最强的物质，将肾小管上皮细胞转。
换为肌成纤维细胞【8】。肾小管上皮-间充质转分化与肾小管萎缩以及肌成纤维细胞的形成密切相关；足细胞凋亡可引起部分肾小球硬化，tgf-β可诱导足细胞凋亡。在tgf-β1过度表达的转基因小鼠中，足细胞发生原位凋亡，其后不久出现肾小球硬化病变，足细胞凋亡的峰时和tgf-β1及smad7表达时间、蛋白尿出现时间一致，并且早于系膜区增宽；tgf-β可通过内皮间质转化过程，加速中晚期糖尿病肾病纤维化进程。
内皮间质转化为内皮细胞失去了细胞极性，失去与基膜的连接，获得了较高的迁移、侵袭与抗凋亡能力等间质表型，在肾脏纤维化中起到重要作用；肾小球硬化初始可表现为系膜细胞增殖肥大、系膜区增宽，后期特点为系膜细胞的凋亡和纤维化。研究表明，tgf-β可以介导糖尿病相关的和其他肾小球疾病的系膜细胞的肥大增生【9】；tgf-β一方面刺激肾脏系膜细胞、上皮细胞、成纤维细胞等分泌多种ecm分子(ⅰ、型胶原、纤维连接蛋白和层粘连蛋白)合成，另一方面上调蛋白酶抑制因子(如纤溶蛋白酶原激活剂抑制物)的合成，减少ecm的降解来增加ecm的聚集；tgf-β还能通过促进基质分子细胞表面受体整合素表达，促进细胞-基质间的相互作用或直接刺激其下游介质如结缔组织生长因子的基因转录，使ecm成分的分泌增加等途径加剧ecm的聚积【10】。另外，血管紧张素ⅱ和tgf-β相互诱导和刺激分泌，也是肾脏纤维化的机制之一。
综上，tgfβ是肾纤维化过程的一个重要促进因子，也是至今研究比清楚的一种机制，通过对tgfβ信号转导通路和其引起肾纤维化的。
病理生理机制的研究，有利于在其中寻找相应的药物靶点，从而为慢性肾脏病的**提供新的方式。参考文献：
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