细菌的抗药性产生的机理及其危害。
细菌耐药性是细菌产生对抗生素不敏感的现象，产生原因是细菌在自身生存过程中的一种特殊表现形式。天然抗生素是细菌产生的次级代谢产物，用于抵御其他微生物，保护自身安全的化学物质。人类将细菌产生的这种物质制成抗菌药物用于杀灭感染的微生物，微生物接触到抗菌药，也会通过改变代谢途径或制造出相应的灭活物质抵抗抗菌药物。
耐药性一旦产生，药物的化疗作用就明显下降。耐药性根据其发生原因可分为获得耐药性和天然耐药性。自然界中的病原体，如细菌的某一株也可存在天然耐药性。
当长期应用抗生素时，占多数的敏感菌株不断被杀灭，耐药菌株就大量繁殖，代替敏感菌株，而使细菌对。
该种药物的耐药率不断升高。目前认为后一种方式是产生耐药菌的主要原因。
其病理机制包含以下三个方面：
一，钝化酶的产生耐药菌株通过合成某种钝化酶作用于抗菌药物，使其失去抗菌活性。
1.β-内酰胺酶对青霉素类和头孢霉素类耐药的菌株产生此酶，可特异的打开药物β-内酰胺环，使其完全失去抗菌活性。分为四类：(见教科书p131表9-2)
2.氨基糖苷类钝化酶通过磷酸转移酶，乙酰转移酶，腺苷转移酶的作用，使抗菌药物分子结构发生改变，失去抗菌活性。由于氨基糖苷类抗生素结构相似，故有明显的交叉耐药现象。
3.氯霉素乙酰转移酶该酶由质粒编码，使氯霉素乙酰化而失去活性。
4.甲基化酶金黄色葡萄球菌携带的耐药质粒产生，使50s亚基中的23srrna上的嘌呤甲基化，产生对红霉素的耐药性。
二，药物作用的靶位发生改变
1. 链霉素结合部位是30s亚基上的s12蛋白，若s12蛋白的构型改变，使链霉素不能与其结合而产生耐药性。
2.红霉素靶部位是50s亚基的l4或l12蛋白，当染色体上的ery基因突变，使l4或l12蛋白构型改变，便会出现对红霉素的耐药性。
3.利福平作用点是rna聚合酶的β基因，当其突变时，就产生了耐药性。
4.青霉素靶部位是细胞膜上的青霉素结合蛋白(pbps),pbps具有酶活性，参与细胞壁的合成，是β-内酰胺类抗生素的作用靶位，细菌改变了pbps的结构，可导致耐药性。
5.喹诺酮类药物靶部位是dna旋转酶，当基因突变引起酶结构的改变，阻止喹诺酮类药物进入靶位，可造成喹诺酮类所有药物的交叉耐药。
6.磺胺药细菌可使药物靶位酶发生改变，使其不易被抗菌药物所杀灭。
三，细胞壁通透性的改变和主动外排机制
1.改变细胞壁通透性由于革兰阴性菌细胞壁外膜的屏障作用，使其对一些结构互不相同的药物，产生非特异性低水平的耐药性，是通过改变细胞壁通透性来实现的。
2.主动外排机制可因基因突变而提高耐药水平。
例如：铜绿假单胞菌对抗菌药物耐药性强的原因
(1)对抗生素的通透性比其他革兰阴性菌差；
(2)菌体内存在能将四环素，β-内酰胺抗生素和喹诺酮类药物从胞内排出胞外的主动外排机制；
(3)该菌存在三种不同的外排系统，naib型，nfxb型和nfxc型，各型的耐药谱存在差异。
四，抗菌药物的使用与细菌耐药性的关系
耐药菌株的出现与抗菌药物的使用无直接关系。抗菌药物的作用只是选择耐药菌株，淘汰敏感菌株。
细菌出现抗药性，将会对人类的生活造成极大的危害，可以毫不夸张地说，细菌耐药性是21世纪全球关注的热点，它对人类生命健康所构成的威胁绝不亚于艾滋病、癌症和心血管疾病。21世纪的今天，由于抗生素的滥用，中国每年有8万人丧生，年损失800亿，全球每年15万人因为滥用抗生素而死亡；而对于很多耐药性细菌目前世界上无药可治，看到这些，你不觉得细菌耐药性给人类生存带来了很大的威胁吗？
细菌抗药性的的产生使抗菌药的药效越来越低，使用标准的给药剂量已经不能起到防病治病的作用，必须不断加大剂量才有可能有效，这就会导致病程延长，药费增加，还可能引发并发症，导致患畜死亡率升高。有的病原菌甚至由于耐药性的作用增强了致病性，导致疾病大规模流行，极大地危害动物健康，同时也给畜牧业生产造成直接的经济损失。细菌耐药性的问题不仅影响动物疾病的防治，而且对人类的健康还有着严重的威胁。
长期大量使用抗生素，是促使许多耐药菌株产生的根源。青霉素刚用于临床的时候，可以说是药到病除。但几年后，一些葡萄球菌便对青霉素产生了耐药性，以后对半合成青霉素也产生了耐药性。
接着人们又发明了链霉素、四环素、氯霉素、红霉素，但细菌对这些抗生素也一一产生了耐药性。糟糕的是，细菌的这种反击抗生素的本领，可通过耐药基或耐药质粒而代代相传，甚至传递给不同菌种，使得细菌的耐药性极为复杂。所以会有这样的现象：
使用了某一种抗生素，病菌会同时对其他五六种抗生素也产生耐药性。
更为可怕的是，耐药性并不是发生在某个病人身上，它是某个菌种作为一个整体对某些抗生素不再敏感，耐药性一旦形成，不论感染在哪一个人身上，抗生素都不能再有效地杀灭或抑制它们。
某一种细菌对一种抗生素产生了耐药性，最简单的做法是加大剂量，其结果是使用剂量成倍增长，但即使这样，有时也无疗效。第二次世界大战中，几十到100单位的青霉素就可挽救伤员的生命，相同病情，现在几百万单位的青霉素也不见得有效。再一个方法是换药，这种不行换那种，这样会延长**时间，增加**费用，同时也会增加细菌产生耐药性的机会。
对耐药菌，人类的杀手锏是开发新的抗生素，事实上人们也一直在这么做，但细菌并没有让人类那么从容应对。
按理说，随着科学的发展，抗生素种类的增多，抗生素“档次”的提高，人们在对抗细菌感染上应更游刃有余。但事实并非如此。在被称为抗生素“**时代”的上世纪五六十年代，全世界每年死于感染性疾病的人数约为700万，而这一数字到了2023年却上升到2000万。
美国1982~2023年死于感染性疾病的人数上升了40%，死于败血症的人数上升了89%。造成病死率升高的主要原因是耐药菌带来的用药困难。
据有关人士介绍，一般抗生素的开发时间为10~15年，而抗生素的滥用，几年内就会出现耐药微生物，新抗生素的研发速度远没有耐药细菌的产生速度快。万古霉素曾被医学界誉为“对付各种耐药性菌株的最后一道防线”，但有研究报道表明，西方已发现一种耐万古霉素的金黄色葡萄球菌（人们称之为“超级细菌”）。
有学者推测，如果医生继续滥用抗生素，而更新的抗生素尚未发现，人类将会回到青霉素发明之前的时代，一任细菌肆虐，那将会引起全球性的健康危机。
作业名称 ：细菌的抗药性产生的机理及其危害。
时间 ：2012.12.01
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