一月份。
肝癌**转移的分子机制。
肝癌细胞要完成转移这一复杂的过程是肝癌细胞本身的生物学特性、宿主微环境和全身状态的改变共同作用的结果。
1 肝癌转移基因和转移抑制基因
肿瘤细胞自身与宿主之间错综复杂的关系，受多种基因调控，肝癌转移基因的激活和转移抑制基因的失活均可诱发肝癌细胞转移表型的改变而导致转移的发生。免疫组化发现p53 蛋白的阳性率在有转移的肝癌为85.7%(12/14)，无转移肝癌为43.
75%(7/16)；有血管侵犯的肝癌为100%，无血管侵犯者为66.7%，并与肝癌病人的生存期密切相关［1～3］。 mdm2基因的表达与p53基因突变相关，二者之间存在一个反馈调节环，mdm2通过灭活肿瘤抑制基因p53而增加肝癌的侵袭性，同时有p53突变和mdm2基因表达的病人预后很差［4］ 。
将h-ras基因导入smmc-7721肝癌细胞株，发现7721细胞对层粘蛋白和纤维连接蛋白的粘附力明显增强，ⅳ型胶原酶的分泌增加，将反义h-ras导入lci-d20裸鼠人肝癌高转移模型肿瘤组织后导致转移率下降［5，6］。nm23表达在有转移肝癌中明显增高，肝癌切除后无瘤生存期超过5～10年以上的病人nm23的表达率为80%(24/30)，而术后12～32个月内**组nm23的表达率为26.09%。
认为nm23为转移抑制基因，其高表达是肝癌病人获得长期生存的重要因素［7］。kai-1是新发现的转移抑制基因，有肝内转移的肝癌表达率为16.1%(1/6)，无肝内转移肝癌阳性率为63.
9%(23/36)［8］。其推测结构提示kai -1主要影响肿瘤细胞与宿主细胞和基质间的相互作用。cd44编码粘附蛋白，是肝癌转移基因 ，与血管侵犯直接相关［9］。
heparanse是2023年首次报道的新的转移相关基因，其直接影响肿瘤细胞与细胞外基质的相互作用，在肝癌的转移组织中优先表达，heparance基因转染的低转移小鼠t淋巴细胞瘤和黑色素瘤获得了高转移特性［10］。上海医科大学中山医院肝癌研究所建立的裸鼠人肝癌高转移模型(lci-d20)与低转移模型(lci-d35 )相比，p53突变、c-fos、c-jun、n-ras、h-ras、cd44表达增高，而nm23表达下降 ［11］。其它与肝癌转移有关的基因还有hmsh2和flkt，有hmsh2的肝癌病人预后较差，而经flk基因转染的lci-d20肝癌转移率降低。
2 肝癌细胞的局部侵袭运动能力
从原位肿瘤到转移是由原发部位的肿瘤细胞侵袭局部组织和跨越组织屏障的能力决定的 。此过程中肿瘤细胞首先向周围组织伸出伪足建立粘连，引发肿瘤细胞释放各种酶降解基质和基底膜，完成向周围的侵袭。此过程中肿瘤细胞的运动能力、粘附力和释放溶解酶的能力起重要作用。
研究发现与细胞运动能力有关的肝细胞生长因子和分散因子及骨桥蛋白在肝癌组织表达中均增加，且在有转移肝癌中表达更高，提示了肝癌细胞运动能力的增加在肝癌转移中的作用［2］。pho(一种小的gtp封闭蛋白)通过刺激肌动蛋白原增加小鼠肝癌细胞的侵袭运动能力［12］。细胞外基质是防止肿瘤转移的第一道屏障，肝癌细胞产生的降解酶和组织中的抑制剂之间的平衡失调引起基质的降解，从而使肝癌细胞完成了向周围组织的侵袭。
与肝癌转移研究较多的有基质金属蛋白酶(mmp，包括mmp-2，mmp-3，mmp-9等) 及其组织基质金属蛋白酶抑制剂(timp)，尿激酶纤维蛋白溶酶原激活剂(upa)及其受体(upa- r)，纤溶酶原激活物(pai)，其它还有ⅳ型胶原酶、乙酰肝素酶，明胶酶等。研究发现肝癌组织中mmp-2表达增加，有肿瘤包膜浸润和门静脉癌栓者表达更高，并与术后一年内门静脉侵犯、肝内转移和**有关［13，14］。mmp的抑制剂bb-94动物体内应用降低lci-d2 0模型的肿瘤生长、局部侵袭和肺内转移。
免疫组化示：upa-r主要表达在侵袭灶的前方，术后2年**率在upa-r(+)组为75%，upa-r(-)组为14.3%，upa表达高的肝癌不仅转移**率增高，术后2年死亡也明显增加，upa(+)和upa-r(+)同时存在的肝癌侵袭率更高［15，1 6］。
尽管timp在肝癌组织中表达也有增加，但其不足以与增加的溶解酶类抗衡，重组的t imp-3对小鼠的实验性肝癌转移有明显的抑制作用［17］。
3 肿瘤细胞的粘附性
肝癌细胞在完成转移的过程中，自始至终存在着肝癌细胞与细胞外基质、基底膜、各种宿主细胞的粘附和脱粘附。肝癌细胞的粘附力是由细胞膜表面的粘附分子决定的，其高粘附特性与其高转移特性有关。粘附分子有4大家族：
免疫球蛋白家族、钙粘素、整合素和选择素。肝癌转移与整合素、选择素和免疫球蛋白家族的粘附分了表达呈正相关，与钙粘素(cad herin)的表达呈负相关。整合蛋白是由α、β二个亚基组成，其配体丰富，不同亚基组成的蛋白与不同配体结合可能传递完全不同的信号，因此某些整合蛋白与肝癌的转移是负相关。
基质和基底膜的主要成分为层粘蛋白(ln)、纤连蛋白(fn)、胶原等均为整合蛋白的配体。一组研究结果发现：2例e-cadherin mrna表达下降的肝癌组织学上均有侵袭存在，13例e-cadh erin mrna表达阳性者均无侵袭现象。
e-cadherin在lci-d20高转移肝癌表达为阴性，在lci- d35低转移肝癌表达为阳性［18，19］。免疫球蛋白家族的细胞间粘附分子-1(i ca m-1)在有转移肝癌表达明显高于无转移肝癌，在lci-d20模型肝癌发生转移后突然增高2 倍多，并与转移的程度成正比［20］。肝癌细胞表面粘附分子增加，促进其与循环中的血小板和血管内皮细胞的粘附形成癌栓及在毛细血管床的着床，使肝癌细胞易于游出血管在靶器官形成转移灶。
4 肝癌的血管形成
新生血管形成是恶性肿瘤发展的基本特点，不仅原发瘤的生长依赖肿瘤血管形成，转移灶的建立也依赖肿瘤血管。动物实验证明，静脉注入肿瘤细胞后，只有极少数能够建立新生血管的转移灶才能最后生长形成实体瘤。肝癌一般是高血管肿瘤，其血管密度在侵袭性肝癌中更高，血管密度与病人生存期成正比，高血管的肿瘤具有高**的危险性［21］。
血管内皮细胞生长因子(vegf)是目前颇受重视的强有力的血管生成因子，将vegf基因导入鼠活体肝癌使其过量表达能明显促进肿瘤的生长及肿瘤血管的生成，肿瘤生长与血管密度成正比［22 ］。抑制血管生成的bve-1对小鼠肝癌的抑瘤率达70.5%，**后的肿瘤毛细血管壁变性 ，管腔阻塞，周围肿瘤细胞大片坏死，瘤内微血管密度明显低于未**组［23］。
另一研究较多的血管生成抑制剂为tnp-470，经其**的lci-d20肝癌肺转移率为1/12，而对照组为6/12［24］，并可延长荷肝癌小鼠的生存期［25］。bb-94、r-亚麻酸、cai 均能通过抗肿瘤血管生成而抑制肝癌的生长和转移。新近发现的内源性血管形成抑制剂angiosta tin、edistatin经分离纯化后对肿瘤转移有明显的抑制作用，重复使用可诱发肿瘤休眠状态。
由上可见，肝癌的新生血管在肝癌转移中其重要作用。
5 间质在肝癌转移中的作用
人的肝肌纤维胚细胞通过产生肝细胞生长因子， 将hepg3肝癌细胞穿越matrilgal的能力提高100倍［26］。研究还发现， 肝癌组织内胶原的分布、形态、含量及其分化程度有关， 分化好者各型胶原在癌巢呈梁周血窦样分布， 分化差者呈稀疏的裂隙状分布［ 27, 28］。间质中的ln和fn可促进体外培养的鼠肝癌细胞的附壁、使其在体外羊膜的浸润能力增强， 也可促进其对淋巴结组织的粘附［30］。
间质中的免疫活性细胞浸润在肝癌术后**中起重要作用， 肝癌组织中浸润的主要是t淋巴细胞， 尤以抑制性t淋巴细胞居多。 浸润细胞以t和th细胞居多， 间质和基膜糖蛋白表达明显者预后较佳， 术后无瘤生存期较长 , 肿瘤**较晚。
6 肝癌细胞的增殖能力
端粒酶通过维持肝癌细胞的端粒长度而使肝癌细胞获得永生化。研究发现端粒酶的活性与肝癌的转移潜能密切相关，有门静脉侵犯和肝内转移者较高，低端粒酶表达肝癌病人无瘤生存期较长［30］。端粒酶活性在术后肝癌早期**的病人明显高于无**组。
细胞周期蛋白(cyclin)参与细胞周期的调整，cyclin d1的表达下调和cyclin e的过表达均可促进肝癌的转移，有cyclin d1下调和cyclin e过表达的肝癌病人有较高的p53突变率，术后生存期明显降低［31］。
7 机体免疫状态对肝癌转移的影响
肝癌细胞不仅可通过下调靶抗原、减少共刺激分子的表达，逃避机体免疫监视系统，还可以释放可溶性粘附分子如sicam-1与免疫细胞表面的配体结合后，使其不能与肝癌细胞结合发挥免疫效应，也不能再与肝癌细胞表面的icam-1结合形成共刺激信号［32］。将共刺激分子b7转染鼠肝癌细胞，发现肿瘤生长减弱，且b7转染的肝癌细胞可诱发ctl细胞对其的免疫溶解作用［33］。肝癌细胞可表达fasl，在免疫细胞与肝癌细胞接触时优先诱导免疫细胞的凋亡，破坏机体的免疫监视功能。
临床也确实存在肝癌病人nk细胞、cd+ 3和 cd+4细胞数目减少，t细胞活性增殖和抗肿瘤杀伤作用明显减弱［34］，血清il- 2和il-2r水平也明显降低。由于机体肿瘤免疫下降，使肝癌转移和**的几率大大增加。
8 其它 il-6在高转移肝癌细胞系的表达明显高于低转移细胞系。il-6基因转入小鼠低转移细胞系后呈现出高转移特性。肝癌组织中fasl抗原与免疫细胞表面的fas结合后可诱发肝癌细胞的凋亡，有转移肝癌fas表达明显减低。
2023年度个人和2023年度
2010年工作总结及2011年工作计划。姓名 部门 工程部 2010年度个人工作总结和2011年度工作计划。时光荏苒，忙碌中又到了年末，在这辞旧迎新之际，回顾2010年的工作历程，总结工作中的经验 教训，有利于在以后的工作中扬长避短，更好的做好本职工作。虽说我入职时间不长，但在领导和同事的关心与支持...
2023年度总结2023年度计划
2017年度总结。各位领导 各位同事 大家好！时光飞逝，转眼间有事一年。行业不景气 形式不乐观，问题也不容忽视。在这样的大背景下，我们遇到了重大挫折，经历了很多困难，也经受了不少挑战。今天，我们总结的目的就是痛定思痛 回顾工作 分析问题 总结经验，为新一年更加严峻的市场环境定思路 寻措施 做准备。2...
2023年度
一行政事业单位财务与会计。二小企业会计制度。单选。1.净利润 利润总额 所得税 2.小企业提取的福利费按工资的 14 提取。3.下列关于固定资产年限综合法公式正确的是 固定资产月折旧率 年折旧率 12 4.下列各项属于其他应收款的是 应收的各种罚款 5.商品流通企业采购费用记入 营业费用 或成本 1...