i.完全的合成材料（人工合成材料），ii.天然产物，和。
iii.源自部分合成的产品（半合成产品）。
1 本书的重点是在于ⅰ和ⅲ类中最重要的化合物——药物合成。但是，这并不意味着，天然产品或其他制剂并不太重要。它们可以作为有价值的先导结构，他们常常作为重要的合成产品的起始原料或中间体产品。
2 表1列出了获取药物制剂的不同方法的概述。
3 最初从天然资源库获得的几个重要**作用的天然产品，今天可以通过全合成更有效地、更经济地被制备出来。这样的例子包括l-氨基酸、氯霉素、咖啡因、多巴胺、肾上腺素、左旋多巴、肽类激素、前列腺素、d -青霉胺、长春胺，以及几乎所有的维生素。
4 在过去的几年里，发酵，即微生物过程，变得极其重要。通过现代技术和基因选择导致的微生物的高性能突异变种的结果，发酵已成为选择宽范围物质的方法。真核细胞（酵母菌和霉菌）和原核细胞（单细胞细菌，放线菌）都可用作微生物。
可以得到下列产品类型：
1.细胞内物质（单细胞蛋白）；2.酶；
3.主要降解产物（初级代谢产物）；
4.次级降解产物（次级代谢产物）。
5 不论从某些微生物如肠膜状明串球菌的黏膜生产葡聚糖，第2和3类只与药品生产有关。葡聚糖自身的分子量5万10万，可用作血浆代用品。而来自谷氨酸棒杆菌和黄色短杆菌突变体的初级代谢产物中，l-氨基酸尤其令人感兴趣。
从这些生物体中，可以生产约35万吨l-谷氨酸单钠盐（味精，食品添加剂）和约70,000吨l-赖氨酸（用于植物蛋白补充物质）。此外，重要的初级代谢产物还有嘌呤核苷酸、有机酸、乳酸、柠檬酸和维生素，例如源自谢氏丙酸杆菌的维生素b12。
6 在次生代谢产物中首先必须提到的是抗生素。以下五组药品代表了全球每年170亿美元的价值：
青霉素类（产黄青霉），头孢菌素类（顶头孢霉菌），四环素类（金霉素链霉菌），红霉素类（红霉素链霉菌），氨基糖苷（如来自灰色链霉菌的链霉素）。
7 从微生物中已分离出约5000种抗生素，但其中只有不到100种有**用途。但是，必须记住，许多衍生物已通过部分合成法来修饰以获得**用途；在过去的十年里，采用半合成方法已从-内酰胺获得了约50,000种制剂。发酵是在体积高达400m3的不锈钢发酵罐中进行。
为了避免受到噬菌体等微生物的污染，（发酵）全过程都必须在无菌条件下进行。由于更重要的是，发酵只在有氧条件下才能发生；因此，需要提供有足够量的（无菌）氧气或空气。二氧化碳的**包括糖类（碳水化合物），如糖浆、低聚糖类和葡萄糖。
另外必须提供微生物的生长介质必须含有诸如硫酸铵、氨水或尿素等含氮化合物，以及无机磷酸盐。此外，必需有的恒定的最佳的ph值和温度。以青霉素g为例，发酵过程在200小时后完成，细胞团块经过滤而分离。
从滤液中经吸收或提取工艺而分离出所需要的活性制剂。细胞团块，如果并非目的产品，由于其高蛋白质含量，可进一步用作动物饲料 。
8 利用现代重组技术，已获得的微生物可以生产原始基因中并未编码的多肽。修饰过的大肠杆菌使得产生人类胰岛素或胰岛素原类似物的a-和b-链成为可能。经分离后再选择性形成二硫键，其最终提纯由色析（谱）工序来决定。
通过这种方式，完全可以不受限制地从任何动物的胰腺组织获得人类胰岛素。
9 其他重要的肽，激素和酶，如人类生长激素（hgh），神经活性肽，生长抑素，干扰素，组织型纤溶酶原激活剂（tpa），淋巴因子，如钙调蛋白的钙调节剂，蛋白疫苗，以及作为诊断用单克隆抗体，也是应用这种方法合成的。
10 一个单一的微生物中所存在的酶或酶系统，可应用于指导立体专一性和区域专一性的化学反应。这个原理在甾体化学特别有用。在这里，我们只能提及黄体酮经微生物法的11-α-位羟基化反应制得11-α-羟基黄体酮，一个用于合成可的松（肾上腺皮质酮）的关键产品。
今天，分离出的酶很重要，不仅因为淀粉的酶法糖化技术的重要性以及葡萄糖异构化成果糖，而且它们在用于诊断疾病的无数检测程序和用于监测**的酶法分析中也很重要。
11 大量的酶本身可以作为活性成分。因此，含有蛋白酶（如糜蛋白酶，胃蛋白酶和胰蛋白酶），淀粉酶和脂肪酶的制剂产品，大多与合成的抗酸药相配合，以促进消化。链激酶和尿激酶是重要的溶血栓剂，而天冬酰胺酶则用作**白血病中的细胞生长抑剂。
12 最后必须提到的是，酶作为生物催化剂在化学反应的重要应用，其中立体专一性和选择性可以得到应用。著名例子有酶裂解n-乙酰基-d,l-氨基酸的外消旋体而生成l-氨基酸，从苄基青霉素经青霉素酰胺酶作用生产8-氨基青霉烷酸，以及天门冬氨酸酶催化氨对富马酸立体专一性加成反应以生产l-天门冬氨酸。
13 在这些应用中，酶可以固载的形式—某种方式连接在载体上—使用，也可以杂相催化剂的形式来使用。这是有利的，因为它们可以很容易从反应介质中分离，并**再利用。
14 另一个基于蛋白酶专一性作用的重要工艺是应用于半合**胰岛素的生产。这从猪胰岛素开始，其中在b链的30-位的丙氨酸由于胰蛋白酶选择性作用被替换为苏氨酸叔丁基酯。分离(生成的)胰岛素酯，水解为人胰岛素，最后经色析（谱）法程序而纯化。
15 酶的**不仅包括微生物，也包括植物的和动物的材料。
16 在表1，已经显示，有超过75％药剂是经全合成而获得。因此，合成路线的知识是有用的。这样的理解也使我们能够认识到中间体和副产品对制剂的污染。
为了将有效的质量控制作为登记的要件，许多国家的登记机关要求有对生产工艺过程进完整的证明文件。药物合成的知识也给研发化学家提供了有益的激励。
17 对于所有的药学活性化合物而言，既不存在优先的结构类型，也不存在优先的反应类型。这就意味着（药物合成知识）几乎覆盖了有机化学的全部领域和金属有机化学的部分领域。不过，因大量的起始原料和中间体更较为常用；所以，了解它们源自初级化学品的制备可能性是非常有用的。
基于这个原因，在本书的某些地方，也适当地阐明了特别重要中间体的树状图。这些后面的中间体是产生庞大制剂的合成工艺中的关键化合物。大多数情况下，所涉及得化学品是需大量生产的。
以类似的方式，这些以工业芳香族化合物甲苯、苯酚和氯苯为基础的中间体的情况也确实如此。此外，在**可能会列出关键的化合物，这在合成中追踪（彼此的）交叉关系会有用。
18 除了实际的起始原料和中间体，还需要溶剂既作为反应介质，也用于通过重结晶而纯化（的过程）。常用的溶剂是甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、丙酮、醋酸乙酯、苯、甲苯和二甲苯。在较小程度上，在特殊的反应中使用的有乙醚、四氢呋喃、乙二醇醚、n,n-二甲基甲酰胺（dmf）和二甲基亚砜（dmso）。
19 大量使用的试剂，不仅有酸类（盐酸，硫酸，硝酸，醋酸），还有无机的和有机的碱（氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钠、氨水、三乙胺、吡啶）。此外，辅助的化学品包括活性炭和催化剂。所有这些补充的化学品（如同中间体一样）都可以成为最终产品中杂质的**。
20 2023年，世界卫生组织（who）发布了《保障药品质量》的专著中。附录二是有关“药品赔偿和质量保障的适当的规范（参见who技术报告no. 418，2023年，附录二；技术报告no.
567，2023年，附录1a）。在此期间，这本专著已成为广为人知的“药品生产质量管理规范”或“gmp规则”，现在在药品生产过程中应当遵守这些规则。它们构成了有关药品生产的品质证书的相互认同和检验生产设施的基础。
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p61 unit 5 药物研发。药物代谢作用和药代动力学。药物代谢和制药学研究需要建立一套关于化合物代谢和方式的知识，化合物水平及其代谢产物根据药物给予量和施用时间长度变化的方式 决定 在早期药物临床发展临床阶段，很少有代谢数据权威性的管理要求。然而，新陈代谢研究有助于解释毒理学结果和研究设计，以及...
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